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La elaboración de nuevos métodos de anticonceptivos
masculinos parece avanzar a un ritmo intolerablemente lento. Pese a los años de
investigación, no existe ningún fármaco anticonceptivo moderno para los hombres, cuyas
opciones más eficaces se limitan a los condones o la vasectomía.
Incluso en el caso de los métodos masculinos experimentales más prometedores habría
que esperar por lo menos diez años para que su uso se generalice. Según los expertos, la
falta de interés comercial y financiamiento han retenido la investigación. El progreso
también ha sido lento debido a la tarea fisiológica desafiante de controlar el sistema
reproductor masculino. En pocas palabras, es mucho más fácil interrumpir la ovulación
femenina que la producción de espermatozoides en el hombre. La mujer produce un óvulo al
mes; el hombre produce diariamente centenares de millones de espermatozoides. Y, la mujer
adulta es fértil sólo hasta la menopausia, pero el hombre sigue produciendo
espermatozoides durante toda su vida adulta.
No obstante, varios proyectos fascinantes de investigación están buscando nuevos
métodos modernos para los hombres. Por lo general, estos prototipos experimentales usan
uno de dos mecanismos de acción. Un método consiste en suprimir la producción de
espermatozoides, ya sea por medios hormonales o no hormonales. Otro método consiste en
inhibir la capacidad de fecundación de los espermatozoides, generalmente al alterar un
paso clave en el complejo proceso de la concepción.
Casi toda la investigación se centra en suprimir la producción de espermatozoides. La
idea esencial consiste en inhibir o neutralizar las gonadotropinas, que son hormonas que
controlan funciones de reproducción como la producción de espermatozoides. Los estudios
ya han demostrado la eficacia anticonceptiva en los hombres de una serie de derivados de
testosterona, cuyos efectos consisten en suprimir la producción de espermatozoides.
Algunos de estos derivados tienen ciertas desventajas que los hacen indeseables para el
uso en general, pero han proporcionado una base importante de conocimientos que pueden dar
lugar a prototipos de anticonceptivos más eficaces.
Métodos hormonales
Las formas de suprimir la producción de espermatozoides mediante métodos hormonales
incluye una inyección experimental elaborada por el Population Council, que trata de
estimular una respuesta inmunitaria frente la hormona liberadora de la hormona
gonadotropina (GnRH), hormona que es esencial para la producción de espermatozoides.
El Population Council, con sede en Nueva York, está realizando un estudio preliminar
entre 20 hombres voluntarios en Santiago, Chile, en un ensayo que durará aproximadamente
dos años. Se espera que una sola inyección produzca anticoncepción eficaz por un
período de hasta un año y que, al discontinuarla, habría de permitir el regreso de la
fertilidad. El inyectable experimental contiene GnRH que está combinada con una proteína
mucho más grande y que actúa como sistema de administración de la hormona. En este
caso, la proteína es toxoide tetánico, de uso generalizado en todo el mundo en la
inmunización contra el tétanos.
Cuando se inyecta en el cuerpo, el toxoide tetánico que lleva la GnRH estimula el
sistema inmunitario del hombre para que produzca anticuerpos. Luego, estos anticuerpos
inactivan la GnRH producida normalmente en el cuerpo del hombre, dando lugar a la
supresión de espermatozoides. Como beneficio adicional, los hombres que usan esta
combinación también estarían protegidos contra las infecciones del tétanos.
Sin embargo, una de las desventajas de neutralizar la GnRH es la supresión de la
testosterona, hormona que en el hombre produce libido y características sexuales
secundarias. Por consiguiente, los hombres que usan la inyección de GnRH también deben
usar un sustituto para la testosterona llamado 7-alfa-metil-19-nortestosterona, o MENT,
que se libera lentamente en el cuerpo del hombre mediante una cápsula que se inserta bajo
la piel del brazo, análogo al sistema Norplant que usan las mujeres. Esto ayuda a
restaurar el deseo sexual normal y las características sexuales secundarias, por ejemplo
el crecimiento de vello facial.
El estudio que se realiza actualmente en Chile está diseñado para examinar cuestiones
de seguridad. Si los resultados son alentadores, entonces se estudiará la eficacia
inmunoanticonceptiva en un ensayo que habría de contar hasta con 150 participantes, dice
el doctor J. F. Catterall, director de fisiología de la reproducción en el Population
Council.
Las investigaciones iniciales del Population Council se centraron en el uso del MENT
únicamente para mantener la libido, pero si este agente se utiliza sólo también podría
proporcionar una supresión eficaz de los espermatozoides. "Que el MENT por sí sólo
pudiese suprimir la producción de espermatozoides al mismo tiempo que mantenía la libido
fue una sorpresa para nosotros y para otras personas en el campo", dice el doctor
Elof Johansson, director de investigación biomédica del Population Council, quien añade
que todavía quedan por realizar pruebas toxicológicas a largo plazo en los animales y
que los ensayos clínicos en los hombres están en las primeras etapas. Según este
enfoque, el MENT probablemente se administraría mediante una o varias cápsulas
implantadas. Si el MENT demuestra ser un anticonceptivo seguro y eficaz, "haría que
la elaboración de un implante fuese más sencilla y más barata de lo que habíamos
creído", afirma el doctor Johansson.
El MENT, que desde el punto de vista químico se asemeja a la testosterona, es 10 veces
más potente que la testosterona. Tiene la ventaja de ser eficaz mediante la liberación
gradual y constante de pequeñas dosis que no sobrestimulan la próstata ni afectan a la
masa muscular. Se prevé que la eficacia del implante del MENT, que está siendo elaborado
por el Population Council, dure un año y sea reversible.
Derivados de la testosterona
La supresión de la producción de espermatozoides mediante la administración de
derivados de la testosterona se ha estudiado durante muchos años. Aunque la testosterona
producida naturalmente en el cuerpo del hombre es esencial para la producción de
espermatozoides, una cantidad excesiva inhibe las gonadotropinas, con lo cual se produce
una gran disminución de los niveles de testosterona natural en los testículos e impide
la producción de espermatozoides.
El estudio más completo para demostrar esta relación fue un ensayo de dos años que
la Organización Mundial de la Salud (OMS) concluyó en 1994 y que sometió a prueba el
enantato de testosterona (ET), inyectable derivado sintético de la testosterona. En el
estudio participaron 399 hombres en nueve países de Asia, Australia, Europa y
Norteamérica. La eficacia anticonceptiva del agente demostró ser comparable a la de los
métodos hormonales femeninos. En el 98 por ciento de los sujetos estudiados, las
inyecciones semanales de ET suprimieron completamente la producción de espermatozoides o
la disminuyeron considerablemente, proporcionando anticoncepción eficaz. Además, el
método era reversible: la fertilidad se restableció al cabo de dos o tres meses después
de la última inyección.
Desafortunadamente, las inyecciones se tenían que administrar todas las semanas para
lograr la anticoncepción. "Después del ensayo, muchos hombres querían seguir
usando el método anticonceptivo y se sintieron desilusionados cuando se les dijo que no
podían hacerlo", dice David Griffin, científico de la OMS. "Sin embargo, se
reconoció que las inyecciones semanales de ET no serían una opción interesante para los
hombres en general. Por lo tanto, los esfuerzos de investigación se han centrado en la
elaboración de derivados de testosterona de acción más duradera que puedan inyectarse a
intervalos de dos o tres meses."
Los investigadores también se dieron cuenta de que el ET tiene otras limitaciones
incluida la incapacidad de producir azoospermia total en todos los hombres, lo cual
significa un riesgo de fallo anticonceptivo.1 Así mismo, hay pruebas de que los hombres
de los países occidentales, aunque reciban la misma dosis de la hormona, tienen menos
probabilidades de lograr la azoospermia que los hombres de los países asiáticos. Otra
desventaja es que el inicio de la anticoncepción es relativamente lento, generalmente al
cabo de dos o tres meses. La pareja tendría que usar otro método durante meses después
de haberse iniciado las inyecciones.
También hay cierta preocupación respecto a los efectos secundarios adversos, entre
los cuales se encuentran principalmente los efectos de la disminución de las
concentraciones de lipoproteínas de colesterol de alta densidad (HDL). La HDL es
importante en la eliminación de colesterol de las paredes arteriales, y los datos
epidemiológicos han demostrado que existe una relación entre los niveles bajos de HDL y
el mayor riesgo de enfermedades coronarias. Se han observado disminuciones importantes de
HDL en estudios en gran escala de hombres sanos que recibieron inyecciones semanales de
200 mg de ET durante períodos de uno a dos años.2 Sin embargo, no es seguro si menos HDL
sea por sí sola causa directa de enfermedades coronarias. Algunos investigadores han
señalado que el efecto del ET en la HDL probablemente refleje los niveles máximos
relativamente altos y las fluctuaciones de testosterona plasmática a causa de la
administración semanal de ET. Según sus hipótesis, el efecto podría evitarse mediante
el uso de preparaciones de testosterona de larga duración.3
La capacidad anticonceptiva de otro derivado, buciclato de testosterona (BT), se
sometió a prueba en un estudio patrocinado por la OMS y realizado en Alemania en 1993 y
1994, pero todavía no se ha determinado la dosis apropiada para lograr la azoospermia o
la oligozoospermia severa en todos los hombres.4 "Las dosis más elevadas de BT
serán el centro de otros estudios previstos para los próximos dos años, pero estos
estudios están esperando que se disponga de nuevos suministros de BT de grado
clínico", dice Griffin. "El BT se puede inyectar cada tres meses y no produce
las fluctuaciones ni los niveles máximos elevados en las concentraciones sanguíneas de
testosterona que se han observado con el ET."
Mientras tanto, algunas de las inquietudes que surgen de la administración de
andrógenos solos (como el ET) se han abordado en estudios de las combinaciones de
progestógeno-andrógeno. Entre las ventajas de dichas combinaciones figuran las
siguientes: el régimen combinado parece suprimir la espermatogénesis más rápidamente y
quizás con más eficacia que el tratamiento con andrógeno sólo; las dosis de
progestógeno necesarias para suprimir la secreción de gonadotropinas e inhibir la
espermatogénesis son mucho más bajas que las dosis de andrógeno; la función primordial
del andrógeno consiste en reemplazar la testosterona endógena inhibida debido a la
supresión de gonadotropinas por parte del progestógeno; por lo tanto, la administración
de andrógeno se puede realizar con menos frecuencia y en dosis más bajas.5
Un estudio de seis meses que comparó las inyecciones semanales de ET (100 mg) sólo y
las inyecciones con dosis orales diarias de levonorgestrel (500 mg) reveló que la
combinación era un método anticonceptivo más eficaz y de más rápido efecto
(aproximadamente cinco semanas más rápido) que la testosterona sola.6 Otro estudio en el
que se administraron inyecciones semanales de ET (100 mg) combinado con el progestógeno
acetato de ciproterona (ACP) en una dosis oral diaria de 25 mg o 12,5 mg reveló
supresión de la producción de espermatozoides sin efectos adversos detectables.7
Los ensayos de una combinación inyectable de BT y del progestógeno de acción
prolongada butanoato de levonorgestrel, que son dos compuestos elaborados conjuntamente
por la OMS y los Institutos Nacionales de Salud (NIH), posiblemente se inicien este año o
el año próximo después de que concluyan reformulaciones y pruebas de estabilidad de
dichos compuestos, dice el doctor Michael Mbizvo, director de investigaciones en materia
de anticoncepción masculina en el Programa de Reproducción Humana de la OMS. Se prevé
que el régimen de combinación proporcione anticoncepción por períodos de tres meses.
Otros estudios apoyados por la OMS investigarán la aceptabilidad y la eficacia
anticonceptiva de otro inyectable: undecanoato de testosterona (UT). Los estudios sobre la
eficacia del UT sólo, inyectado mensualmente, se realizan en la China gracias al
financiamiento de la OMS, la Fundación Andrew W. Mellon y el Fondo de Población de las
Naciones Unidas, dice Griffin, y la OMS está financiando un estudio de aceptabilidad.
"Además, actualmente se está elaborando un protocolo para un estudio de tres
centros (en Indonesia y Alemania) de un progestógeno combinado con UT administrado cada
dos meses; las dosis de UT que se administran son más bajas que cuando se administra UT
sólo", dice Griffin. El estudio de estos agentes, administrados por inyección,
podría comenzar a finales del año en curso. La administración oral de una combinación
de UT con el progestógeno ACP logró suprimir la producción de espermatozoides y fue muy
bien tolerado por nueve hombres en un estudio de 16 semanas.
Es muy probable que los métodos anticonceptivos hormonales se puedan obtener primero
como inyectables o implantes, pero existe la posibilidad de elaborar sistemas de
suministro más interesantes, por ejemplo píldoras o parches dérmicos. El Population
Council se encuentra en las primeras etapas de la elaboración de un parche.
Supresión no hormonal
Por lo general, los métodos hormonales de supresión de espermatozoides han dominado
la investigación de anticonceptivos masculinos, pero a algunos científicos les ha
atraído el descubrimiento de una sustancia no hormonal que no afecte a los niveles
andrógenos y, por lo tanto, no influya en la libido ni en las características sexuales.
La sustancia, llamada gossypol, que es un extracto del aceite natural de la semilla de
algodón, ha producido anticoncepción fiable en hombres chinos. Sin embargo, los primeros
estudios revelaron dos desventajas. En las dosis administradas durante los primeros
estudios, gossypol disminuyó en forma significativa los niveles de potasio, condición
que a veces dio lugar a irregularidades peligrosas del ritmo del corazón. Así mismo,
algunos hombres parecían haber quedado estériles permanentemente.
Algunos estudios más recientes, llevados a cabo por Cooperación Sur a Sur en Salud de
la Reproducción, se han centrado en dosis más reducidas que podrían ser más seguras.
"Un estudio piloto, en un grupo pequeño de cinco hombres brasileños, de una
píldora llamada Nofertil que contiene gossypol de baja dosis ha demostrado su eficacia en
la supresión de espermatogénesis al cabo de dos o tres meses de tratamiento sin agotar
los niveles de potasio", dice el doctor Sheldon Segal del Population Council, uno de
los principales expertos en gossypol y profesor adjunto de farmacología en la Universidad
de Cornell.
La dosis efectiva es de 20 mg diarios hasta que el número de espermatozoides se
acerque a cero, luego se administran 10 mg diarios, según Celia Athayde, asistente del
doctor Elsimar Coutinho, director del ensayo bajo el patrocinio de Cooperación Sur a Sur
en Salud de la Reproducción, con sede en Brasil. La señora Athayde agrega que si el
Ministerio Brasileño de Salud da su aprobación y se obtiene financiamiento, se podría
iniciar este año un ensayo de Nofertil en 320 brasileños en 10 centros.
Los resultados del estudio piloto con Nofertil fueron muy semejantes a los de un ensayo
multicéntrico realizado anteriormente con las mismas dosis de gossypol chino, dice
Athayde. Una de las desventajas del método fue su irreversibilidad en aproximadamente 20
por ciento de los usuarios un año después de haber suspendido el uso del fármaco. Para
algunos hombres la irreversibilidad podría ser una clara desventaja, pero para otros no
lo es. Por ejemplo, los que consideran someterse a una vasectomía, podrían ver el
gossypol como otra opción aceptable.
La compañía farmacéutica Hebron produce la píldora de baja dosis de gossypol. El
doctor Segal atribuye a esta compañía haber mejorado la viabilidad del gossypol como
anticonceptivo masculino al elaborar una fórmula altamente purificada de gossypol y al
idear un medio de recubrir las tabletas para impedir la oxidación debida a la luz o el
calor.
Trastorno de la función de los espermatozoides
Unos cuantos investigadores están buscando formas de impedir que los espermatozoides
fecunden los óvulos. Dos agentes farmacéuticos bien conocidos, en particular, han podido
debilitar los espermatozoides. Este descubrimiento puede dar lugar a la elaboración de
nuevos productos anticonceptivos masculinos.
El primer fármaco, nifedipina, se usa habitualmente para el tratamiento de presión
alta y dolores de cabeza por jaqueca. La nifedipina, bloqueador de los canales del calcio
en las membranas celulares, parece detener la liberación de enzimas del espermatozoide
que se necesitan para traspasar el recubrimiento proteínico del óvulo. Por consiguiente,
los espermatozoides no pueden fecundar el óvulo.
A la cabeza de un equipo que investiga el potencial anticonceptivo de la nifedipina se
encuentra la doctora Susan Benoff, profesora asociada de obstetricia y ginecología y
biología celular en el Hospital Universitario North Shore, de la Escuela de Medicina de
la Universidad de Nueva York. Su interés fue despertado por la observación de que muchos
hombres que toman nifedipina para los dolores de cabeza por jaqueca o la presión alta se
volvían estériles. Según ella, un gran obstáculo para la elaboración de este método
masculino ha sido la preocupación de que la nifedipina podría hacer bajar peligrosamente
la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca.
Sin embargo, en el transcurso de los últimos dos años, la doctora Benoff dice que su
equipo ha adoptado un enfoque de investigación que a la larga podría dar lugar a nuevos
fármacos dirigidos exclusivamente a los espermatozoides, reduciendo así la posibilidad
de producir efectos secundarios en el aparato circulatorio.
La doctora Benoff señala que esta forma de anticoncepción masculina, a pesar de que
tendrían que transcurrir entre 10 y 15 años para que se generalizara su uso, evitaría a
los hombres muchos problemas relacionados con los métodos hormonales que se están
elaborando. "Los hombres podrían simplemente tomarse una píldora que prácticamente
no tendría ningún efecto secundario, no dejaría espermatozoides viables y, por lo
tanto, no representaría ningún peligro de fecundación, y cuyos efectos
[anticonceptivos] serían reversibles fácilmente", afirma.
La mifepristona, fármaco francés llamado anteriormente RU 486, ha demostrado que
puede debilitar los espermatozoides al afectar las membranas de éstos. El doctor
Etienne-Emile Beaulieu, del Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica de
Francia, informa que la mifepristona impide que los espermatozoides usen calcio. Sin el
calcio, éstos no pueden moverse normalmente ni fecundar los óvulos. Desafortunadamente,
la mifepristona interfiere con ciertas funciones hormonales. El doctor Beaulieu añade:
"No obstante, hemos sometido a prueba y encontrado varios compuestos que son
diferentes del RU 486, pero que se relacionan químicamente, que actúan específicamente
en los espermatozoides y no en estos otros receptores [que tienen que ver con funciones
hormonales]. Por lo tanto, aunque el RU 486 tal vez nunca llegue a elaborarse plenamente
como anticonceptivo masculino, considero que podría servir de inspiración para un
compuesto anticonceptivo masculino de éxito".
Entre tanto, se está investigando en roedores una vacuna que emplea proteínas de la
superficie de los espermatozoides como agentes para provocar una respuesta inmunitaria que
produce infertilidad. Se considera que habrá que esperar muchos años antes de que se
elabore ese tipo de vacuna anticonceptiva para hombres. El doctor Paul Primakoff, profesor
del Departamento de Biología Celular y Anatomía Humana de la Universidad de California,
en Davis, está dirigiendo investigaciones para encontrar la forma de bloquear la
fecundación mediante la adhesión de anticuerpos a una proteína de la superficie de los
espermatozoides que sea esencial para la fecundación.
Con fondos del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, el doctor
Primakoff y sus colegas han observado que la inmunización de conejillos de Indias con la
proteína de la superficie de los espermatozoides PH-20 hace que estos animales se vuelvan
infértiles irreversiblemente. La mayoría de los machos infértiles han presentado cierta
inflamación testicular, y los investigadores están tratando de encontrar estrategias
para eliminar esa inflamación, afirma el doctor Primakoff. El grupo de investigación
también ha identificado otras proteínas de la superficie de los espermatozoides que
posiblemente inhiban la fecundación.
También se está investigando el triptolide, extracto de la raíz de la hierba
Tripterygium wilfordii, que es una enredadera que crece en la China meridional. En los
estudios patrocinados por la OMS relativos al triptolide no se han observado mutaciones ni
toxicidad en bacterias o ratones. "En este momento, un estudio no financiado por la
OMS de la eficacia del triptolide para inhibir la fecundación en titíes se encuentra en
las últimas fases de planificación y posiblemente comience a finales de este año",
afirma Griffin de la OMS.
-- Kim Best
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