La mise au point de nouvelles méthodes contraceptives masculines semble d'une lenteur
désespérante. En dépit d'années de recherche,
aucun produit pharmaceutique anticonceptionnel n'est disponible
pour les hommes, qui n'ont le choix qu'entre les préservatifs
et la vasectomie.
Parmi les méthodes en cours d'expérimentation, même les plus prometteuses
ne seront pas disponibles pour le public avant au moins dix ans.
Les experts affirment que la recherche a été retardée par un manque
d'intérêt commercial, donc de financement. Le défi que constitue
le contrôle du système reproducteur masculin a contribué à cette
lenteur. En effet, il est plus facile d'interrompre l'ovulation
chez la femme que la production de spermatozoïdes chez l'homme.
Une femme produit un ovule par mois, un homme produit des millions
de spermatozoïdes chaque jour. Une femme n'est fertile que jusqu'à
la ménopause, un homme le reste toute sa vie.
Il y a néanmoins, un certain nombre de recherches intéressantes
en cours. Ces prototypes utilisent en général deux modes d'action.
L'un vise à interrompre la production de spermatozoïdes par des
moyens hormonaux ou non. L'autre essaie d'inhiber la capacité
fécondante des spermatozoïdes en bloquant une étape-clée du processus
complexe qui régit la conception.
La recherche se concentre sur la première méthode. Le principe
de base est d'inhiber ou de neutraliser les hormones gonadotropes
(les gonadotrophines) qui contrôlent diverses fonctions dont la
production de spermatozoïdes. Des études ont déjà montré l'efficacité
de plusieurs dérivés de la testostérone dans la suppression de
la production de spermatozoïdes. Bien que certains d'entre eux
aient des inconvénients qui ne permettent pas de généraliser leur
usage, ils ont permis d'établir les connaissances de base qui
devraient aboutir à des prototypes plus commodes.
Approche hormonale
Il existe un produit injectable, mis au point par le Population
Council, qui vise à induire une réaction immunitaire à la gonadolibérine
(GN-RH), hormone qui est essentielle à la production de spermatozoïdes.
Le Population Council, qui est basé à New-York, effectue une étude
préliminaire de deux ans auprès de 20 volontaires à Santiago,
au Chili. Une seule injection est censée avoir un effet contraceptif
pendant un an et permettre une reprise de la fertilité au-delà.
Ce produit expérimental est à base de GN-RH combiné à une protéine
de plus grande taille qui sert de transporteur. Dans le cas présent,
il s'agit de l'anatoxine tétanique qui est normalement utilisée
pour la vaccination contre le tétanos.
Lorsqu'elle est injectée, l'anatoxine tétanique portant le GN-RH
induit la formation d'anticorps. Ces anticorps vont alors inactiver
le GN-RH naturellement produit dans l'organisme entraînant une
suppression de la production de spermatozoïdes. Et le vaccin antitétanique
confère un avantage supplémenatire en prévenant le tétanos.
Un inconvénient majeur réside dans le fait que cette méthode supprime
aussi la sécrétion de testostérone, une hormone qui est à l'origine
de la libido et des caractères sexuels secondaires chez les hommes.
Les hommes qui utilisent cette injection doivent également avoir
recours à un substitut de la testostérone, la 7-alpha méthyl-19-nortestostérone,
ou MENT, qui est lentement libérée à partir d'un implant inséré
sous la peau du bras, tout comme le Norplant chez la femme. Ce
système permet de restaurer une libido normale ainsi que des caractères
sexuels secondaires comme la barbe.
L'étude actuelle au Chili est destinée à vérifier l'innocuité
du procédé. Si les résultats sont encourageants, l'efficacité
contraceptive fera alors l'objet d'un essai auprès de 150 personnes,
selon le docteur J. F. Catterall, directeur de la physiologie
de la reproduction au sein du Population Council.
Bien que la MENT ait été utilisée initialement par le Population
Council pour restaurer la libido, elle peut également agir seule
comme suppresseur de la production de spermatozoïdes. "Cette possibilité
a été une surprise pour nous", déclare le docteur Elof Johansson,
directeur de la recherche biomédicale chez le Population Council,
qui ajoute qu'il fallait encore procéder aux tests de toxicité
animale à long terme et que les essais cliniques chez l'homme
étaient encore dans les tous premiers stades. Dans le cadre de
cette approche, la MENT sera certainement utilisée sous forme
d'implant. Si son efficacité contraceptive et son innocuité sont
prouvées, "la mise au point d'un implant serait à la fois plus
simple et moins onéreuse que prévu."
La MENT, bien que chimiquement proche de la testostérone, est
dix fois plus puissante. Elle a l'avantage sur la testostérone
d'être efficace par le biais d'une libération constante et progressive
à des doses qui évitent une stimulation excessive de la prostate
et de la masse musculaire. L'implant en cours de mise au point
par le Population Council devrait être réversible et efficace
pendant un an.
Dérivés de la testostérone
La suppression de la production de spermatozoïdes à l'aide de
dérivés de la testostérone a fait l'objet d'études depuis des
années. Bien que la testostérone produite naturellement par l'organisme
masculin soit essentielle à la production de spermatozoïdes, sa
présence en excès inhibe les gonadotrophines et entraîne une réduction
du taux de testostérone dans les testicules qui compromet la fabrication
des spermatozoïdes.
L'étude la plus complète sur ce sujet a été réalisée de 1992 à
1994 par l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) avec l'énanthate
de testostérone (ET) injectable, un dérivé synthétique. L'étude
a inclus 399 hommes dans neuf pays d'Asie, d'Europe, d'Amérique
du Nord et en Australie. "L'ET a été choisi parce que c'est un
androgène qui a été utilisé en clinique depuis des décennies",
explique le docteur David Griffin, chercheur du programme de santé
de la reproduction humaine à l'OMS.
Effectivement, l'efficacité contraceptive de l'ET est comparable
à celle des méthodes féminines. Chez 98 pour cent des sujets,
une injection hebdomadaire a totalement supprimé la production
de spermatozoïdes ou l'a considérablement réduite, entraînant
une oligozoospermie (moins de 3 millions de spermatozoïdes par
ml d'éjaculat, soit bien moins que le seuil de 20 millions par
ml considéré comme le minimum nécessaire à une fertilité normale)
et fournissant une contraception efficace. De plus, cette méthode
s'est avérée réversible puisque la fertilité était restaurée en
deux à trois mois après la dernière injection.
Malheureusement, cette méthode repose sur des injections hebdomadaires.
"Après l'essai clinique, de nombreux volontaires ont voulu poursuivre
cette méthode et ont été très déçus d'apprendre que cela n'était
pas possible", raconte le docteur Griffin. "Les chercheurs ont
cependant reconnu qu'une injection hebdomadaire n'était pas une
perspective séduisante pour l'ensemble de la gent masculine. La
recherche s'est donc concentrée sur la mise au point de dérivés
à action prolongée qui pourraient être injectés tous les deux
ou trois mois."
Les chercheurs ont aussi réalisé que l'ET avait d'autres problèmes,
notamment qu'il ne permettait pas un arrêt complet de la production
de spermatozoïdes et qu'il existait un risque, si faible soit-il,
d'échec de la contraception.1 De plus, la dose d'hormones suffisante
dans les pays asiatiques ne le serait pas dans les pays occidentaux.2
Enfin, l'effet contraceptif est lent à se produire (deux à trois
mois) et rend nécessaire le recours à une autre méthode dans l'intervalle.
Les effets secondaires potentiels soulèvent aussi quelques inquiétudes,
notamment la diminution des lipoprotéines de haute densité (HDL).
Les HDL ont pour fonction de débarasser les parois artérielles
du cholestérol et, selon les données épidémiologiques, leur diminution
est liée à un risque accru de troubles coronariens. Des réductions
significatives des HDL ont été observées au cours d'études à grande
échelle chez des hommes en bonne santé recevant des injections
hebdomadaires de 200 mg d'ET pendant un à deux ans.3 Cependant
on ne sait pas si l'abaissement isolé des HDL est à lui seul responsable
des troubles coronaires. Certains chercheurs ont remarqué que
l'effet de l'ET sur les HDL reflétait probablement les fluctuations,
notamment les pics élevés, de la testostérone plasmatique, consécutifs
aux injections hebdomadaires. Le recours à une testostérone à
longue durée d'action pourrait résoudre ce problème.4
La capacité contraceptive d'un autre dérivé, le bucilate de testostérone
(BT), a fait l'objet d'une étude financée par l'OMS en Allemagne,
en 1993-94, mais le dosage nécessaire à l'obtention d'une azoospermie
ou d'une oligozoospermie important chez tous les patients n'a
pu être déterminé.5 "Les études prévues dans les deux ans à venir
porteront sur des doses plus élevées de BT, mais nous attendons
de disposer de stocks de BT à usage clinique", indique le docteur
Griffin. "Le BT peut être injecté à intervalles de trois mois
et n'induit pas autant de fluctuations plasmatiques de la testostérone
que l'ET".
Dans l'intervalle, on s'est penché sur les problèmes lies à l'administration
d'androgènes (tels que l'ET) en étudiant les combinaisons androgènes-progestatifs.
Ces combinaisons offrent plusieurs avantages : la suppression
de la spermatogenèse est plus rapide et peut-être plus efficace
; les doses de progestatif nécessaires à la suppression des gonadotrophines
et de la spermatogenèse sont beaucoup plus faibles que celles
d'androgènes ; les androgènes n'ont plus comme rôle que de remplacer
la testostérone endogène inhibée par la suppression des gonadotrophines
par la progestérone ; ils peuvent donc être administrés moins
souvent et à plus petites doses.6
Une étude de six mois visant à comparer des injections hebdomadaires
de 100 mg d'ET seul et ces mêmes injections hebdomadaires associées
à la prise orale de 500 µg de lévonorgestrel quotidien a montré
que la combinaison s'est avérée plus efficace et plus rapide de
cinq semaines que la testostérone seule.7 Une autre étude où la
testostérone (100 mg par semaine) était associée à de l'acétate
de cyprotérone (CPA), un autre progestatif, à raison de 12.5 ou
25 mg par jour par voie orale, a mis en évidence une suppression
de la production de spermatozoïdes sans réactions adverses décelables.8
Selon le docteur Michael Mbizvo, directeur de la recherche contraceptive
masculine au programme de la reproduction humaine de l'OMS, de
nouveaux essais devraient avoir lieu dans les deux ans à venir
après reformulation et tests de stabilité d'une combinaison mise
au point conjointement par l'OMS et le NIH : BT injectable et
butanoate de lévonorgestrel, un progestatif à longue durée d'action
à administrer tous les trois mois.
L'efficacité contraceptive et l'acceptabilité d'un autre produit
injectable, l'undécanoate de testostérone (UT), va faire l'objet
d'investigations financées par l'OMS. Une étude de l'efficacité
de l'UT seul en injections mensuelles est en cours en Chine ;
elle est financée par l'OMS, la fondation Andrew W. Mellon et
le FNUAP, indique le docteur Griffin. L'OMS finance aussi une
étude d'acceptabilité.
"On est également en train de mettre au point un protocole d'étude
pour trois centres (en Indonésie et en Allemagne) pour étudier
l'association entre un progestatif et l'UT administrés tous les
deux mois et à doses plus faibles qu'auparavant pour l'UT", ajoute
le docteur Griffin. L'étude de ces produits injectables pourrait
démarrer en fin d'année. Une étude préalable a montré que l'administration
orale d'UT et de CPA supprimait la production de spermatozoïdes
et avait été très bien tolérée par neuf hommes au cours d'une
étude de 16 semaines.9
Les méthodes de contraception hormonale ont toutes les chances
d'être disponibles dans un premier temps sous forme injectable
ou d'implants, mais cela n'exclut pas la possibilité de modes
d'administration plus séduisants comme des comprimés ou des patches
cutanés. Le Population Council est en train de démarrer la mise
au point d'un patch.
Suppression non hormonale
Bien que les recherches pour une contraception masculine aient
été dominées jusqu'ici par les méthodes hormonales qui visent
la suppression de la production de spermatozoïdes, certains scientifiques
ont été intrigués par un produit non hormonal qui n'a aucune action
sur les taux d'androgènes et donc aucune influence sur la libido
et les caractères sexuels secondaires. Le gossypol, extrait de
l'huile de graine de coton, a montré son efficacité contraceptive
en Chine. Cependant, les premières études ont révélé deux inconvénients
majeurs : aux doses alors utilisées, le gossypol réduisait les
taux de potassium, induisant un risque d'irrégularités du rythme
cardiaque. De plus, il rendait certains sujets définitivement
stériles.
Des études plus récentes se sont penchées sur des doses plus faibles
qui semblent présenter moins de danger. "Une étude-pilote d'une
pilule appelée Nofertil contenant une faible dose de gossypol
chez cinq volontaires brésiliens a démontré son efficacité à supprimer
la spermatogenèse en deux à trois mois de traitement sans influencer
les taux de potassium", déclare le docteur Sheldon Segal du Population
Council, professeur adjoint de pharmacologie à l'université Cornell
et l'un des experts mondiaux du gossypol.
La dose efficace est de 20 mg par jour jusqu'à obtention de l'azoospermie
puis 10 mg par jour, selon Celia Athayde, assistante du docteur
Elsimar Coutinho, directeur de cet essai financé par la Coopération
Sud-Sud en santé reproductive basée au Brésil. Un essai de Nofertil
sur 320 volontaires dans dix centres pourrait commencer cette
année s'il obtient un financement et l'approbation du gouvernement
brésilien.
Les résultats de l'étude-pilote étaient très semblables à ceux
d'un essai multicentrique du gossypol chinois aux mêmes doses,
ajoute Mme Athayde. Un inconvénient de cette méthode est son irréversibilité
chez 20 pour cent des usagers un an après l'arrêt du traitement.
Si certains hommes considéreraient, au contraire, qu'il s'agit
d'un avantage, ce n'est pas tous les hommes qui penseraient ainsi.
Les hommes qui envisagent une vasectomie pourraient considérer
le gossypol comme une alternative.
Le comprimé de gossypol à faible dose est produit par le laboratoire
pharmaceutique brésilien Hebron auquel le docteur Segal fait confiance
pour améliorer le produit en mettant au point une forme hautement
purifiée du gossypol et un enrobage des comprimés destiné à les
protéger de l'oxydation par la chaleur ou la lumière.
Perturbation de la fonction spermatique
Quelques scientifiques cherchent un moyen d'entraver la capacité
des spermatozoïdes à féconder un ovule. Il a été montré que deux
agents pharmacologiques bien connus ont ce pouvoir, ce qui pourrait
conduire à la mise au point de nouveaux produits contraceptifs
masculins.
Le premier, la nifédipine, sert habituellement à traiter l'hypertension
et les migraines. Elle bloque le passage transmembranaire des
ions calcium et semble arrêter la libération d'enzymes nécessaires
aux spermatozoïdes pour pénétrer l'enveloppe protéique de l'ovule.
Les spermatozoïdes deviennent donc incapables de féconder un ovule.
Le docteur Susan Benoff, professeur adjoint de gynécologie, d'obstétrique
et de biologie cellulaire à l'hôpital North Shore de la faculté
de médecine de l'université de New-York (NYU) dirige une équipe
d'investigation de la nifédipine. Son intérêt avait été soulevé
par l'observation de stérilités survenant chez de nombreux patients
prenant de la nifédipine pour une hypertension ou des migraines.
L'un des obstacles principaux à la mise au point d'un contraceptif
a précisément été le risque de tensions artérielles ou de fréquences
cardiaques si faibles qu'elles atteignent un seuil dangereux.
Cependant, au cours des deux dernières années, son équipe s'est
orientée vers la mise au point de nouveaux produits qui agiraient
exclusivement sur les spermatozoïdes et réduiraient les risques
d'effets secondaires circulatoires.
Le docteur Benoff remarque que cette méthode qui ne sera pas disponible
avant 10 ou 15 ans épargnerait aux hommes bien des problèmes liés
aux méthodes hormonales. "Les hommes pourraient simplement avaler
une pilule quasiment dépourvue d'effets secondaires, qui ne laisserait
pas de spermatozoïdes fonctionnels, ne poserait aucun problème
de conception et dont l'effet contraceptif serait réversible",
annonce-t-elle.
La mifépristone, médicament français autrefois appelé RU 486,
rend les spermatozoïdes non fonctionnels en agissant sur la membrane
de ceux-ci. Le docteur Etienne-Emile Beaulieu de l'Institut national
de la Santé et de la Recherche médicale (INSERM) dit que la mifépristone
empêche les spermatozoïdes d'utiliser le calcium. Privé de calcium,
les spermatozoïdes ne peuvent pas bouger normalement ni féconder
un ovule. Malheureusement, la mifépristone interfère avec certaines
fonctions hormonales. "Cependant, nous avons testé et trouvé un
certain nombre de produits différents du RU 486, bien que chimiquement
proches, qui agissent spécifiquement sur les spermatozoïdes et
pas sur les récepteurs hormonaux. Si bien que, même si le RU 486,
lui, ne constitue jamais un contraceptif masculin, il pourrait
être notre source d'inspiration pour un nouveau produit", fait-il
remarquer.
Pendant ce temps, on étudie chez les rongeurs un vaccin qui utilise
les protéines de surface des spermatozoïdes comme inducteurs d'une
réponse immunitaire qui entraîne une infertilité. Sa mise au point
éventuelle pour l'usage humain se situe dans un avenir très lointain.
Le docteur Paul Primakoff, professeur à l'unité de biologie cellulaire
et d'anatomie humaine de l'université de la Californie à Davis,
dirige la recherche qui vise à bloquer la fécondation en fixant
des anticorps à une protéine de surface indispensable à cette
fonction.
Le docteur Primakoff et ses collègues ont trouvé, grâce à un financement
du National Institute of Child Health and Human Development, que
la vaccination de cobayes mâles avec la protéine de surface des
spermatozoïdes PH-20 rendait les animaux infertiles de façon réversible.
La plupart des mâles infertiles ont eu une inflammation testiculaire
et les chercheurs vont s'employer à éviter cet effet, explique
le docteur Primakoff. Son groupe de recherche a également identifié
d'autres protéines de surface qui pourraient inhiber la fécondation.
Une dernière approche consiste en un extrait de racine, le triptolide,
qui vient d'une plante grimpante du sud de la Chine, Trypterigyum
wilfordii. Une première étude financée par l'OMS n'a pas mis en
évidence de mutation ni de toxicité chez les bactéries ou les
souris. Une autre étude, non financée par l'OMS va tester l'efficacité
contraceptive sur des singes ; elle est en fin de planification
et pourrait démarrer cette année, annonce le docteur Griffin.
-- Kim Best
Notes
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|
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